Een nieuw werkingsmechanisme voor psychische problemen gediagnosticeerd als “schizofrenie”? Jim van Os: “Ik krijg steeds meer vragen over het nieuwe middel KarXT, dat nog niet in Europa beschikbaar is en voorlopig ook niet zal zijn”.
KarXT is het eerste antipsychoticum in meer dan 70 jaar dat met een nieuw werkingsmechanisme komt. Het middel combineert xanomeline, een agonist van de muscarine M1- en M4-receptoren, met trospium, een perifere antagonist.
Kritische kanttekeningen over KarXT
In tegenstelling tot de huidige antipsychotica, die zich vooral richten op dopamine D2-receptoren, richt KarXT zich op de muscarinerge acetylcholinereceptoren, waarvan gedacht wordt, vooralsnog echter zonder wetenschappelijk bewijs, dat ze een rol spelen in de pathofysiologie van psychische problemen onder de diagnose “schizofrenie”. Door de combinatie met trospium probeert men de perifere bijwerkingen van xanomeline te beperken. Hierdoor biedt KarXT een alternatieve benadering voor de behandeling van beelden onder de diagnose “schizofrenie”, die vooral opvalt door de afwezigheid van directe dopamine-blokkade.
Maar ondanks dit ogenschijnlijk nieuwe mechanisme zijn er kritische kanttekeningen te maken bij de klinische onderzoeken die ten grondslag liggen aan de goedkeuring van KarXT.
De geschiedenis leert namelijk dat bij de introductie van een nieuw middel iedereen zich razend enthousiast opstelt, tot na 25 jaar blijkt dat het nieuwe middel eigenlijk niet of nauwelijks bijdraagt. Dus laten we kritisch blijven. Ook ik hoop dat het nieuwe middel iets zal bijdragen, maar mijn grondhouding is kritisch vanwege de volgende factoren:
1. Belangenverstrengeling en risico op bias
De drie klinische studies die hebben geleid tot de goedkeuring van KarXT, werden gefinancierd en georganiseerd door Karuna Therapeutics, het bedrijf dat enorme financiële belangen heeft bij positieve resultaten van hun medicijn. De potentiële winst van dit middel loopt op tot in de tientallen miljarden dollars. Uit onderzoek blijkt dat industrie-gesponsorde studies een verhoogd risico op bias hebben, wat de resultaten in het voordeel van het actieve middel kan beïnvloeden. Het is belangrijk om te erkennen dat deze belangen een wetenschappelijk aangetoonde invloed kunnen hebben op de manier waarop resultaten worden gerapporteerd en geïnterpreteerd.
2. Beperkte blindering in klinische studies
Een ander kritiekpunt is het gebrek aan “blindheid” in de studies. Wanneer een medicijn duidelijke bijwerkingen en psychotrope effecten heeft, kan dit de blindering in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies onder druk zetten. In de onderzoeken naar KarXT is een inerte placebo gebruikt in plaats van een actieve placebo met bijwerkingen. Hierdoor konden zowel patiënten als behandelaars mogelijk raden wie het actieve middel kreeg en wie de placebo. We weten uit wetenschappelijk onderzoek dat dit de resultaten positief kan beïnvloeden voor het actieve middel, omdat de verwachtingen van patiënten en behandelaars de uitkomsten van de studies kunnen sturen.
3. Verwachtingen van patiënten en bijwerkingen
Het gebruik van een nieuw medicijn met opvallende bijwerkingen kan bij patiënten leiden tot positieve verwachtingen over de werkzaamheid ervan, vooral als ze weten dat ze deelnemen aan een trial van een medicijn waar veel van wordt verwacht. In het geval van KarXT zou dit betekenen dat de bijwerkingen, zoals gastro-intestinale klachten, bijdragen aan de overtuiging dat ze het actieve middel krijgen, wat op zichzelf al een effect kan hebben op hun ervaren verbetering. Dit is onderdeel van het bekende placebo-effect, waarvan we weten dat het een belangrijke rol speelt in de behandeling van psychische problematiek, inclusief psychosegevoeligheid. Dit vormt een potentieel vertekend beeld van de effectiviteit van KarXT.
4. Gebruik van PANSS om effectiviteit te meten
De effectiviteit van KarXT werd beoordeeld aan de hand van de PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), een schaal die positieve, (zogenaamde) negatieve en algemene psychopathologische symptomen van “schizofrenie” meet. Hoewel een verlaging van de PANSS-score vaak wordt geïnterpreteerd als een verbetering van “schizofrenie”-symptomen, bevat de schaal vooral veel items die betrekking hebben op algemene psychopathologie, zoals angst, spanning en depressie. Psychotrope middelen hebben doorgaans een algemeen patholytisch effect, wat kan resulteren in een afname van de PANSS-score. Hierdoor is het niet zeker dat een verlaging van de score specifiek te maken heeft met een verbetering van “schizofrenie”symptomen.
Het is ook mogelijk dat de procholinergische effecten van KarXT, die psychoactieve effecten kunnen veroorzaken, bijdragen aan een algemene verbetering van het welzijn, wat door de PANSS wordt opgepikt als een therapeutisch effect op “schizofrenie” symptomen.
Met andere woorden: er is een redelijk grote kans dat de effecten van KarXT net zo goed zouden zijn opgetreden als er een antidepressivum was gebruikt in plaats van KarXT. Het is verontrustend dat overheden dadelijk mogelijk miljarden euro’s gaan uitgeven voor een algemeen patholytisch effect waar een supergoedkoop antidepressivum net zo goed zou hebben gewerkt.
5. Strikte selectie van deelnemers
Deelnemers aan de klinische onderzoeken naar KarXT werden zorgvuldig geselecteerd, en veel patiënten met complexere ziektebeelden werden uitgesloten. Dit betekent dat mensen die mogelijk het meest baat zouden hebben bij een nieuw medicijn, zoals patiënten die resistent zijn voor andere behandelingen of die naast “schizofrenie” ook lijden aan andere aandoeningen zoals suïcidaliteit, middelenmisbruik, of die antidepressiva of stemmingsstabilisatoren gebruiken (meestal ook een indicator van een meer complex en moeilijker te behandelen beeld), niet werden meegenomen in de studies. Dit beperkt de generaliseerbaarheid van de bevindingen en roept vragen op over de echte doelpopulatie waarin KarXT zou moeten worden onderzocht voordat we er miljarden aan gaan uitgeven.
6. Kosten en beperkte klinische relevantie
Ondanks de kanttekeningen bij de onderzoeksopzet, is het waarschijnlijk dat overheden en zorgverzekeraars aanzienlijke kosten zullen moeten maken voor de inzet van KarXT. Hoewel de studies een significant verschil in PANSS-score tussen KarXT en placebo laten zien, zegt dit op zichzelf weinig over de klinische relevantie in het dagelijks leven van patiënten. De vraag blijft of dit nieuwe middel daadwerkelijk een betekenisvolle verbetering biedt ten opzichte van bestaande behandelingen voor psychische problematiek die wordt geschaard onder de diagnose “schizofrenie”.
KarXT. Conclusie
Hoewel KarXT een nieuwe benadering biedt voor de behandeling van beelden die worden geschaard onder de diagnose “schizofrenie” en enthousiasme heeft gewekt bij beleggers en binnen de psychiatrie, zijn er belangrijke methodologische en ethische kanttekeningen te plaatsen bij de klinische onderzoeken. De financiering door de fabrikant, het gebrek aan blindering, het meten van effecten met de PANSS, en de selectieve inclusie van deelnemers brengen allemaal potentiële biases en beperkingen met zich mee.
Het is van essentieel belang dat we kritisch blijven kijken naar dit nieuwe middel en de impact die het werkelijk kan hebben op het leven van mensen met de diagnose “schizofrenie”, voordat we het zien als een doorbraak in de behandeling van psychosegevoeligheid.
Meer blogs lezen van Jim van Os?
Hier vind je alle PsychoseNet blogs van Jim van Os
Meer lezen over psychosegevoeligheid?
- Schizofrenie, psychose of psychosegevoeligheid?
- Wat is het probleem met de diagnose schizofrenie?
- Psychose begrijpen in 33 vragen – Jim van Os, Stijn Vanheule
Heb je een vraag?
Onze experts beantwoorden jouw vraag in het online Spreekuur van PsychoseNet. Gratis en anoniem.
Wil je PsychoseNet steunen?
Wordt donateur en help ons om mooie projecten te realiseren.
